لعب لنادي المنصورة في البداية، انتقل لنادي إنبي في موسم 2003 مقابل مبلغ كبير تخطى المليون ونصف جنيه مصري، كلاعب لم يتخطى بعد سن العشرين عاما، وتألق مع إنبي وبدأ بالظهور حتي قاده بالفوز ببطولة كأس مصر 2004-2005. رحل بعد التألق مع منتخب مصر بأمم أفريقيا 2006 وتصفيات كأس العالم ليرحل نحو لوكوموتيف موسكو الروسي. لكنه عاد بسبب الطقس الغير مناسب الذي لم يتكيف معه. ليتعاقد مع نادي الزمالك.
لعمرو زكي مكان ثابت في المنتخب المصري منذ بطولة كأس الأمم الإفريقية عام 2006 والتي أقيمت بالقاهرة وتألق فيها بشكل ملحوظ وساهم بالفوز باللقب. وشارك مع المنتخب في كأس الأمم الإفريقية غانا 2008 وحقق المركز الثاني في قائمة هدافي البطولة برصيد 4 أهداف بفارق هدف واحد عن صمويل إيتو هداف البطولة. وبذلك كان لزكي دورا كبيرا في فوز مصر باللقب للمرة الثانية على التوالي. شارك عمرو زكي مع المنتخب بشكل ثابت في تصفيات كأس العالم جنوب إفريقيا 2010 وأحرز هدفاً في مرمى زامبيا لينتهي اللقاء بالتعادل 1-1. كما أنه أحرز هدفين في المباريات الودية بقميص المنتخب في مرمى موروشيوس من ضربة جزاء وآخر في مرمى تنزانيا، وسجل أول أهداف منتخب مصر في مرمي منتخب الجزائر في المباراة التي إنتهت بفوز مصر بهدفين مقابل لا شيء. لم ينضم زكي إلى قائمة المنتخب الفائز ببطولة كأس الأمم الأفريقية 2010 والتي أقيمت بأنجولا نظراً لإصابته.
شارك في بطولة الفيلم السينمائي الزمهلوية والذي يتناول العلاقة بين جمهوري الزمالك والأهلي في إطار ساخر. وظهر في الفيلم بشخصيته الحقيقية برفقة عدد من لاعبي كرة القدم من الناديين.
